2023年12月22日，北京师范大学陈苏仁课题组联合四川大学华西第二医院沈英和杨镒魟临床团队在国际生物学著名期刊eLife（中科院1区Top）发表了题为Identification of CFAP52 as a novel diagnostic target of male infertility with defects of sperm head-tail connection and flagella development的研究论文，首次揭示了CFAP52基因变异是男性不育新的致病遗传因素，Cfap52基因敲除小鼠雄性不育，其精子表现为精子鞭毛多发形态异常（伴一定比例的无头精子）。

“提高优生优育服务水平，促进人口长期均衡发展，提高人口素质”是国家长期人口健康战略。目前，我国不孕不育率持续上升，但其遗传学诊断率却很低。人们对不孕不育的基因诊断、遗传咨询和辅助生殖治疗等医学服务的需求与日俱增。陈苏仁团队与多家临床机构开展紧密合作，近两年先后揭示了CEP78基因变异（Sci Adv, 2022）和CFAP70基因变异（eBioMedicine, 2023）为精子鞭毛多发形态异常新的致病靶标。

本研究中，合作团队首先在临床上招募到一个男性不育家系，先证者表现为弱畸精子症，精子活力A+B级比例仅为6%，正常形态精子百分比为0.5%。全外显子测序和Sanger测序发现先证者携带CFAP52基因复合杂合突变（c.203G>T/p.D24fs和c.1128G>A/p.W376X），表现为常染色体隐性遗传模式。体外实验和患者精子免疫荧光染色证明了这两个变异破坏CFAP52蛋白的正常表达（图1）。

图1.一名弱畸精子症患者携带CFAP52基因复合杂合突变

为了探究CFAP52蛋白的生理功能，研究团队继而利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了Cfap52基因敲除小鼠。Cfap52基因敲除小鼠雄性不育，其精子表现为部分短尾（约占1/3）和部分头尾分离或连接松散（约占2/3），与携带CFAP52基因变异患者表型高度吻合（图2）。分子机制研究发现，CFAP52蛋白调控精子头尾连接复合体蛋白SPATA6的稳定性，其表达在Cfap52基因敲除小鼠或CFAP52基因变异患者的精子中缺失或明显减弱；另外轴丝相关蛋白CFAP45、ENKUR、RSPH3和RSPH9蛋白的表达在Cfap52基因敲除小鼠或CFAP52基因变异患者的精子中亦发生显著降低。

图2.Cfap52基因敲除小鼠精子形态异常

本项研究还报告了该名携带CFAP52基因变异患者的辅助生殖结局：患者妻子采用拮抗剂方案实施了控制性超数排卵，穿刺共获31枚卵子。接下来使用21枚卵子进行了卵胞浆内单精子注射（ICSI，俗称“二代试管”），其中20枚卵子受精并卵裂，产生20枚八细胞胚胎，继续养囊最终获得14枚囊胚（其中4AA级3枚，4AB级2枚，4BC级5枚，4BB级3枚，3BB级1枚）。选取1枚4AA级囊胚进行移植后诞下一名健康婴儿（表1）。同样，小鼠ICSI实验也发现，使用Cfap52基因敲除小鼠精子获得的二细胞率与囊胚率与使用野生型小鼠精子组无显著性差异。上述研究提示，对于CFAP52基因变异的男性不育患者，ICSI可能是一个有效的辅助生殖治疗手段。

表1.CFAP52基因变异患者的辅助生殖结局

本项研究基础紧密联系临床，首次揭示了CFAP52基因变异为男性不育新的致病遗传因素，对于相应患者的基因检测、遗传咨询和辅助生殖治疗有重要参考价值，相关研究成果未来有望应用于临床实践。

北京师范大学陈苏仁为文章最后通讯作者，四川大学华西二院沈英、杨镒魟为共同通讯作者。北京师范大学陈苏仁课题组博士研究生金慧娟为第一作者，四川大学华西二院阮铁超、戴思宇为共同第一作者。该项研究受到国家自然科学基金（No.32370905）、国家重点研发计划子课题（No.2019YFA0802101）和细胞增殖与调控教育部重点实验室开放基金的资助。感谢参与该项研究的临床患者家庭！

原文链接：

https://elifesciences.org/articles/92769